干细胞专栏

汉氏联合成果专栏14:系统开展干细胞安全性研究


干细胞治疗安全么?


万一副作用大,旧病没治好,添了新病,怎么办?


干细胞是活细胞,万一在体内变成了癌细胞,怎么办?


干细胞不能用肉眼看到,万一用的是生理盐水,怎么办?


干细胞在常温环境下很容易死亡,万一输入体内时干细胞已经死亡了,怎么办?


归根结底,这些都是对干细胞安全性的担心。


作为干细胞行业的领军企业,汉氏联合一直高度重视干细胞的安全性研究。


今天我就用汉氏联合的研究数据,告诉大家干细胞到底安全不安全。


一、干细胞是最复杂的药物,保证安全性确实很难


不同于传统的化学药物和蛋白药物,干细胞是活的细胞,是目前所知的最复杂的治疗性产品。


干细胞应用于人体后,除了按照预想能够分化为身体所需要的功能细胞之外,是否会有“不听话的”干细胞对人体产生不好的影响?


比如,过度增生,形成身体不需要的组织,甚至肿瘤;或者释放出来的DNA会影响人体正常细胞的基因组,甚至像侵入人体的病毒DNA一样,造成人体基因组的突变?


考虑到干细胞的特殊性和复杂性,确保干细胞的安全性确实非常难。


二、干细胞是否安全不能一概而论


事实上,要回答干细胞是否安全这个问题,不能一概而论,需要依据干细胞的种类和所针对的疾病来回答。


比如,胚胎干细胞就公认存在安全隐患。


研究证实,注射入动物体内的胚胎干细胞会形成肿瘤(畸胎瘤)。


汉氏联合研发团队应用尖端的分子影像技术,深入研究了胚胎干细胞形成畸胎瘤的过程,并发表研究论文(如下)。


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人胚胎干细胞在小鼠体内形成畸胎瘤的研究论文


在该研究中,汉氏联合研发人员给人胚胎干细胞安装了报告基因,通过分子成像技术可以追踪胚胎干细胞形成畸胎瘤的全过程。


这就像是为胚胎干细胞安装了GPS跟踪系统,其在体内的动态变化都能被追踪到。


去年,赴乌克兰打胚胎干细胞的那些富豪们,如果注射入体内的确实是胚胎干细胞(有人说是流产胎儿身体提取的胎儿干细胞,而非严格的胚胎干细胞),就存在形成肿瘤的风险。在这种情况下,干细胞治疗很可能会产生得不偿失的结果。


再比如,用于治疗白血病的造血干细胞,移植入患者体内后通常会引发严重的排斥反应,发生移植物抗宿主病(GVHD),这也是造成患者死亡的主要原因。因此,造血干细胞治疗也确实存在安全隐患的,这就是为什么造血干细胞移植前必须进行严格基因配型的原因。


汉氏联合研发团队经过多年努力,开发的治疗GVHD的干细胞药物---间充质干细胞注射液(脐带),该产品作为干细胞1类新药已被国家药监局正式受理。


三、有没有不存在安全隐患的干细胞类型?


前面提到,胚胎干细胞和造血干细胞人体应用存在严重的安全隐患,不在迫不得已的情况下(如白血病),应谨慎使用。


那么,有没有存在安全隐患极小,甚至不存在安全隐患的干细胞类型呢?


有!就是间充质干细胞,一种目前应用范围最广的多能干细胞。


虽然名气没有胚胎干细胞和造血干细胞名气大,间充质干细胞的应用范围要广很多,从抗衰老到慢性病(糖尿病、冠心病、中风、肝硬化、红斑狼疮等等)都有显著治疗作用。


汉氏联合研发团队对间充质干细胞的安全性进行了深入研究。


四、汉氏联合对间充质干细胞安全性的研究成果


在首席科学家韩忠朝院士的带领下,汉氏联合研发团队在与我们人类最接近的猴子身上,进行了脐带间充质干细胞的安全性验证。研究团队将临床治疗推荐剂量10-20倍的脐带间充质干细胞注射入猴子体内,猴子的耐受性良好,除个别猴子发生短期腹泻外,没有发生其它不良反应。该研究成果以论文的形式在国际上发表(如下):


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用猴子验证间充质干细胞安全性的研究论文


另外,团队还深入研究间充质干细胞在体外长期、大量扩增培养的过程中,是否会自发恶性转化。


这是一个很重要的问题。


我们知道,要进行疾病治疗,需要大量的干细胞,因此需要在体外进行大量扩增培养。每扩增一次,干细胞的基因组就要自我复制一次,复制的次数越多,出错的可能性就越大。


如果出错的基因是癌基因,就会导致干细胞转变为癌细胞。


因此,验证在体外长期扩增培养干细胞是否会发生癌变,是极其重要的。


团队的研究发现,在连续扩增30代的过程中,脐带间充质干细胞确实会发生一些基因突变,但不会转化为癌细胞。


这一重要发现也以论文的形式向全球公布,如下:


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而汉氏联合研发的治疗用间充质干细胞只是扩增至6-8代,更是没有癌变的可能性。


更进一步,韩忠朝院士团队还分析了全球不同组织来源间充质干细胞(包括自体来源和异体来源)临床试验的论文,将相关的安全性结果进行了分析,发表了综述论文(如下)。


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在该论文中,列举了大量间充质干细胞(包括自体和异体来源)临床试验。这些临床试验的结果显示,间充质干细胞应用于人体的长期安全性良好,没有发生形成肿瘤等严重的不良反应,只是个别患者有短暂性发热等轻度不良反应。


另外,汉氏联合研发团队还发现,间充质干细胞能够抑制肿瘤细胞的生长。


团队的研究数据显示,脐带间充质干细胞能够显著抑制白血病细胞HL60和K562的增殖,这一抑制作用可能是通过影响肿瘤细胞内的p38 MAPK信号通路实现的。相关论文如下:


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五、干细胞制备技术水平低下也会造成安全隐患


要回答开篇时有关干细胞质量造成的安全性问题,就必须说一说干细胞的制备技术水平。


近十年来,中国干细胞技术的临床应用发展非常迅猛,细胞公司如雨后春笋一夜出现,缺乏监管的干细胞行业鱼龙混杂。


以至于有些企业制备的干细胞活性不达标,甚至制备流程不严格,细胞注射液中内毒素超标,引起不良反应。


更有甚者,制备过程受到了污染如乙肝病毒、艾滋病毒等病原体,这些会造成疾病传染的严重不良反应。


有些企业没有意识和能力建立严格的低温物流体系,造成干细胞在运输途中死亡,输入人体不但没有治疗作用,死细胞碎片还会引起过敏反应。


最糟糕的是,用没有任何治疗作用的生理盐水冒充干细胞注射液。


这些因干细胞质量低下而造成的不良反应,就不能归为干细胞本身引起的不良反应了。


为确保制备和运输过程的安全性,汉氏联合基于自有专利技术,开发了严格的质量体系,该体系获得了2018年北京市科学技术发明奖二等奖。


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“围产期间充质干细胞规模化分离制备技术体系的建立及其应用”


该体系以围产期脐带和胎盘间充质干细胞为主线,结合干细胞特性和基因稳定性的技术、种子干细胞库技术、成品库技术条件、干细胞活性精确分析技术等,形成了完整的干细胞库及细胞产品制备技术流程,包括供者筛选、组织(胎盘、脐带等围产期组织)采集,胎盘干细胞分离与培养鉴定、种子干细胞检测保存、终产品规模制备与检测、保存和发放使用的技术体系。


结论


看完这篇文章,相信大家对干细胞的安全性有了深入的理解,也认识到了汉氏联合团队竭尽全力保证干细胞安全性的决心。


我希望读者朋友们不仅能从本文中学到干细胞安全性相关的知识,而且能够提升对干细胞安全性的分析能力,尤其是基于数据和研究文献的分析能力。


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