干细胞专栏

汉氏联合成果专栏16: 探索干细胞对呼吸系统疾病的治疗作用


  提起呼吸系统疾病,大家并不陌生。哮喘就是非常常见的一种呼吸疾病。

  

  有位女孩在小的时候患有过敏性哮喘,常常哮喘急性发作,呼吸困难,小脸发紫,多次被送到急诊室抢救。

  

  但在她长大后,免疫系统逐渐健全,到中学时,过敏性哮喘就自愈了。

  

  然而,很多老年性哮喘,就没有这么幸运了。最后常常发展到肺气肿,然后是肺心病,最后不幸导致死亡。

  

  在世界上,慢性肺炎导致的哮喘、肺纤维化、肺动脉高压等肺部疾病治愈率仍旧非常低。目前亟待有效又安全的治疗手段,减轻病人的痛苦。

  

  干细胞治疗,是最有前景的肺部疾病治疗手段之一。

  

  汉氏联合研发团队深入研究了干细胞对肺部疾病的治疗作用,并在国际上发表论文。

  

汉氏联合研究成果

  

研究成果1:间充质干细胞对急性肺部损伤的治疗作用

  

  间充质干细胞是来源于发育早期中胚层的一类多能干细胞,具有高增殖、多分化潜能的特性,属于成体干细胞的一种。间充质干细胞能够被诱导分化为II型肺泡上皮细胞,同时间充质干细胞具有调节免疫反应、促进血管新生等功能,在肺脏慢性疾病的治疗中显示了应用潜力。

  

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  该研究中,汉氏联合的研发人员向实验小鼠的气管内注射内毒素(内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分,也称作脂多糖),以制备急性肺损伤模型。

  

  确定模型制备成功以后,研发人员向小鼠气管内注射脐带间充质干细胞,观察脐带间充质干细胞对急性肺损伤的治疗作用。

  

  结果显示,与对照组相比,间充质干细胞能够显著缓解急性肺损伤。

  

  深入研究还发现,脐带间充质干细胞治疗后,肺组织中促进炎症进展的因子(肿瘤坏死因子-a,巨噬细胞炎症蛋白-2,干扰素-Y)明显减少,而抑制炎症进展的因子(白介素-10)增多。同时,一种抑制炎症反应的重要免疫细胞(调节性T细胞)的数量显著增多。

  

  这些因子和免疫调节细胞数量的变化,是间充质干细胞发挥肺损伤治疗作用的机制。

  

研究成果2:间充质干细胞分泌的活性因子对肺动脉高压的治疗作用

  

  在验证了间充质干细胞本身的治疗作用后,汉氏联合的研发人员又进一步发现,间充质干细胞分泌的细胞因子(从干细胞的培养液,即条件培养基中提取)对肺动脉高压也具有治疗作用。

  

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  在该研究中,研发人员应用野百合碱(一种能够导致肺动脉高压的化学物质)制备了大鼠的肺动脉高压模型。而后,间充质干细胞的条件培养基(含干细胞因子)被注射到肺动脉高压大鼠的皮下。

  

  结果发现,间充质干细胞的条件培养基能够显著改善肺动脉高压大鼠的血流动力学和肺组织学异常。

  

  机制研究发现,干细胞因子通过抑制炎症促进因子(如肿瘤坏死因子α, 钙调磷酸酶(CaN)和活化T细胞核因子 (NFAT)的表达起到治疗肺动脉高压的作用。另外,间充质干细胞因子能够显著抑制肺动脉平滑肌细胞的过度增殖,这也是间充质干细胞因子发挥治疗作用的内在机制 。

  

干细胞是如何发挥作用的?

  

  简而言之,间充质干细胞是通过调节肺部炎症的“阴阳平衡”来实现治疗作用的。

  

  炎症反应是“阳”,炎症被抑制是“阴”。

  

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  事实上,我们身体内的炎症反应并非绝对是一件坏事。在疾病发生的早期,身体通过炎症反应激活免疫细胞,如T细胞、NK细胞、巨噬细胞等,来清楚病原体(如病毒、细菌、支原体),从而发挥保护作用。

  

  然而,炎症进行到一定阶段时,就开始对身体造成伤害。这时,身体会启动一套阴阳平衡机制,进行负向调节。例如,生成能够抑制免疫反应的细胞,如调节性T细胞(Treg细胞),以及合成抑制免疫反应的细胞因子,如白介素10(IL-10)。

  

  在慢性肺部疾病的状态下,身体的阴阳平衡调节失效了

  

  肺脏持续产生促进炎症反应的免疫细胞和炎症因子(如上文提到的巨噬细胞、NK细胞、肿瘤坏死因子等),而抑制炎症反应的细胞和因子严重不足(如上文提到的Treg细胞和IL-10)。

  

  最终造成的结果是肺脏被持续不断的炎症反应破坏,造成咳嗽、肺纤维化、肺心病等临床表现。

  

  如何能逆转肺炎时这种不利的阴阳平衡,一直是临床治疗的难点。

  

  间充质干细胞逆转不利阴阳平衡

  

  在探测到身体内发生过度炎症反应时,间充质干细胞不仅够促进身体产生更多抑制炎症反应的细胞和因子,而且能够抑制促进炎症反应因子的产生,如肿瘤坏死因子、巨噬细胞炎症蛋白、干扰素等。

  

  简言之,间充质干细胞通过逆转肺脏炎症状态的阴阳失衡,发挥治疗作用。

  

  世界范围内干细胞对肺病治疗作用的研究现状

  

  我在美国国家生物信息网站pubmed检索(截止到2019年6月6号),发现有9556篇干细胞治疗肺病的研究论文。

  

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  世界范围内注册的临床试验(干细胞治疗肺脏疾病)

  

  美国国立卫生研究院(NIH)临床试验网站(clinicaltrial.org)注册的间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病临床试验(进行中或完成但结果尚未发表论文的临床试验,撤销或状态不明的临床试验未列出),如下表:

  

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  美国NIH临床试验网站(clinicaltrial.org)注册的间充质干细胞治疗肺纤维化临床试验(进行中或完成但结果尚未发表论文的临床试验,撤销或状态不明的临床试验未列出),如下表:

  

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  展望

  

  肺部疾病(如哮喘、肺纤维化、间质性肺病)目前临床上均没有理想的治疗手段。

  

  由于肺部的血管丰富,从静脉输入的干细胞首先会经过并停留在肺部一段时间。在干细胞停留在肺部的这段时间,可以发挥治疗作用。

  

  干细胞不仅在肺部疾病治疗中显示了良好的疗效,可贵的是,目前尚没有报道间充质干细胞(肺部疾病治疗的主要干细胞类型)用有显著的副作。


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