【汉氏联合细胞科技专栏】NK细胞疗法治愈卵巢癌,有望实现吗?

2021-09-10113点击

  供稿机构:汉氏联合高等研究院  
  南开大学博士后工作站  
  作者:杨思俊博士

  NK细胞疗法治愈卵巢癌,有望实现吗?
  
  卵巢癌(OC)是女性生殖器官常见的恶性肿瘤,尽管目前在治疗方面取得了一定进步,但患有晚期癌症的妇女5年生率仅为29%。卵巢癌早期并不明显或者无症状,一旦诊断出来多为晚期患者。
  
  目前的治疗方法是将手术与铂和紫杉烷类化学疗法相结合,但大多数患者会在3年内复发。卵巢癌是一种免疫原性疾病,肿瘤中存在大量(T)细胞和自然杀伤(NK)细胞浸润,因此免疫疗法是一个潜在的选择。
  
  一、NK细胞如何对抗肿瘤?


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  已有研究表明,腹水中淋巴细胞分群中NK细胞的频率与总体存活率呈正相关,这表明NK细胞参与了抗卵巢癌免疫反应,且卵巢癌对NK细胞攻击很敏感。但是,肿瘤细胞发展出各种策略来抑制或者逃逸抗肿瘤免疫反应,使得肿瘤微环境中的NK细胞具有较低的细胞毒性,并具有“抑制性”的表型。因此,有必要探索各种策略来开发用于卵巢癌症患者过继性治疗的高效NK细胞。
  
  NK细胞的识别肿瘤模式和抗肿瘤效应机制不再过多探讨,前期基础已有大量文献报道,我们在Pubmed数据库和 clinicaltrials.gov中进行了检索,重点关注NK细胞疗法对卵巢癌的治疗价值的证据。
  
  在2003年,Ruggeri等人研究表明,在单倍相同的造血干细胞移植后,同种异体NK细胞(由受体的供体移植物产生)可产生移植物抗肿瘤作用,并减少急性髓细胞性白血病(AML)患者的白血病复发。因此,人们认为NK细胞通过“缺失自我假说”这种模型对肿瘤细胞起反应,也就是说NK细胞可以对缺乏供体特异性自身MHCI分子的肿瘤细胞起反应,这使得NK区别T细胞,成为一种“天然”的抗肿瘤细胞。


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  这一发现为血液系统肿瘤NK细胞过继转移研究铺平了道路,并且NK细胞疗法越来越多地被用于实体瘤,例如神经母细胞瘤,胰腺癌,肝细胞癌,乳腺癌和黑色素瘤。而在实体瘤所有临床试验,同种异体NK细胞的耐受性良好,没有移植物抗宿主病(GVHD)报道。同种异体NK细胞疗法具有轻度的副作用并且不会诱导GVHD,因为它们选择性攻击恶性转化或病毒感染的细胞,因此,它们是用于癌症免疫疗法的极佳候选者。
  
  二、NK细胞疗法对症卵巢癌


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以NK细胞和OC为关键词在clinicaltrials.gov检索


  在六项临床研究中,仅描述了31例患者,接受了NK细胞的过继性转移治疗。对卵巢癌的同种异体NK细胞治疗的最大研究是Geller等人的研究,其中包括14名卵巢癌患者,而其他报告是案例系列。Geller的研究中患者用环磷酰胺和Fludarabine(Cy-Flu)进行预处理的注入平均为2.2×10^7 个NK细胞/千克和600万单位的6个皮下剂量IL-2。
  
  总的来说,这种方案耐受良好,但在肿瘤裂解综合征后依然有1例病理发生严重不良事件导致死亡。虽然卵巢周边未能检测到持续的NK细胞增值,但三个月后通过CT的评估显示,4例患者有部分反应,8例病情稳定和1例继续进展。
  
  剩下的案例报道,杨等人的研究,输注了两例患者,一例没有化疗的,病情稳定,一例先前化疗预处理的,病情持续进展。谢等人报道,一例患者,腹水严重,高活性的同种异体NK细胞治疗。每2周给药大约1.5×10^9输注,总共6次,患者没有经历过副作用并显示出临床恢复,腹水消失,肿瘤体积减小。


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  目前正在招募的临床项目中,FATE公司(国外一家专注做NK治疗的公司)主导的一项名为APOLLO的临床试验,药物名称FATE-NK100 (ex-vivo expanded terminally differentiated adaptive NK cells) ,在NK治疗会议上报道了两例前期结果,第一个剂量水平,第一个患者在第28天显示疾病进展,但同时另一位患者重复NK细胞输注的病情稳定,并且肿瘤缩小。
  
  NCT03634501 NCT03539406 两项正在招募,后者用到脐带血来源的NK细胞。
  
  NK细胞疗法在治疗卵巢癌过程中起到有效作用。随着相关研究不断深入,该疗法有望实现高效治疗,彻底攻克卵巢癌。

  
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