新年伊始，中国的干细胞研究领域好消息不断，短短两个月内就有两款干细胞新药临床试验申请（IND）获得了批准：

　　这一切都源于国家食品药品监督管理总局新推出的临床试验默示许可制度：

　　2018年11月5日，药品审评中心官网发布重要板块通知，临床试验默示许可公示。这标志着中国的新药临床试验行政许可，由从前的“点头制”批准正式转入更加高效的“摇头制”批准时代。

　　虽然有政策上的利好，但也离不开干细胞研究自身的成熟。

　　此次获批的两项临床试验有一个共同特征：干细胞在这两个适应症上的研究已经积累了大量安全性及有效性证据。

　　此前我们已经分享了一些间充质干细胞（MSCs）治疗骨关节炎的进展，本文我们将讨论与糖尿病足溃疡有关的研究。

　　糖尿病血糖控制不良，可引起多种急、慢性并发症。据媒体报道，褚时健就是在患糖尿病多年后出现了严重并发症，医治无效后去世的。

　　而糖尿病足是糖尿病常见的并发症。国际糖尿病联盟资料表明，70%的截肢手术发生在糖尿病患者身上。糖尿病足发展到后期可能会形成溃疡，糖尿病足溃疡已经成了一个全球公共卫生问题，仅在美国，每年的治疗费用就高达91亿美元。

　　间充质干细胞在治疗糖尿病伤口方面具备良好的前景，并在临床前和临床试验中都表现出安全有效性。但是，由于缺乏商业化产品，临床医生目前还难以使用到间充质干细胞。

　　韩国生物科技公司 Anterogen 开发了一种含有脂肪间充质干细胞（ASC）治疗糖尿病足溃疡的新药「Allo-ASC-DFU」。近期，该新药的 II 期临床试验（NCT02619877）完成，文章发表在《糖尿病学》杂志上。

　　其研究结果显示：间充质干细胞治疗糖尿病足溃疡安全有效。

　　我们要判断间充质干细胞新药在糖尿病足溃疡治疗上的应用前景，这是一个很好的参考。

　　研究者将59例糖尿病足溃疡患者随机分入 ASC 凝胶复合物治疗组（30人）或用聚氨酯薄膜治疗的对照组（29人）。每周将同种异体 ASC 片或聚氨酯膜应用于糖尿病伤口。在1-12周的每周随访过程中对伤口进行评估。

　　每周随访得到患者Wagner评分，比较Allo-ASC-DFU组与对照组的0-2级患者占比。可以看出，Allo-ASC-DFU组在1-12周的随访过程中恢复更快。

　　第8周时，治疗组伤口完全闭合率达到了73％，而对照组只有47％。第12周时，治疗组伤口完全闭合率达到了82％，而对照组只有53％。

　　Kaplan-Meier图显示了伤口闭合时间的结果。

　　对应的，治疗组完全闭合的 Kaplan-Meier 中时间是28.5天，而对照组63天则多了一倍。

　　临床试验中没有发生与 ASC 治疗有关的严重不良事件。毫无疑问，这项 II 期临床研究的结果将推动 Anterogen 公司的 ASC 新药 III 期临床试验的进展。

　　Anterogen 公司的肛瘘治疗药物 Cuepistem 在2012年就获得了韩国食品药品监管局的生产审批许可。目前，Anterogen 公司还有多项 ASC 新药正在临床研究阶段。

　　Anterogen公司研发管线

　　不仅是胎盘、脂肪MSCs，脐带、脐带血和骨髓MSCs也有被应用于糖尿病足溃疡的研究。MSCs 促进糖尿病足溃疡修复的作用机制尚未完全阐明，可能的机制有：

　　1、MSCs 移植到受损组织后，通过定向分化生成血管的内皮细胞、平滑肌细胞，促进血管新生。但这一机制随着时间推移而越来越受到质疑

　　2、MSCs 旁分泌多种促血管生成因子，可以促进细胞外基质的生成并减少内皮细胞凋亡，从而促进血管新生

　　3、MSCs 对糖尿病足创面发挥调节炎症反应作用

　　而细胞的输送方式对干细胞作用的发挥也很重要。

　　干细胞的主要移植方式还是血管内注射和局部注射。在这两种方式下，干细胞都难以迁移到糖尿病伤口，因此存在移植效率低、细胞作用时间短的问题。适宜的干细胞传递系统可以为干细胞的黏附、增殖和分化提供最佳支持。而聚合物凝胶具有一定的抗活性氧自由基效应，共移植时能减少干细胞的凋亡，成为了科学家的一个新选择。

　　研究表明，聚合物凝胶可显著降低TNF-α因子介导的炎症反应，刺激人皮肤成纤维细胞的形成和微血管内皮细胞的增殖，从而提高了组织修复的效率，显著缩短糖尿病溃疡的愈合时间。 而MSCs治疗糖尿病足溃疡效率的提高，有赖于聚合物凝胶的使用。

　　因此，无论是韩国的脂肪间充质干细胞新药，还是我国的胎盘间充质干细胞新药研究，都使用了聚合物凝胶。

　　我们有理由相信，材料科学和干细胞技术的共同发展与交叉互动，将不断推动干细胞在糖尿病足溃疡治疗中的应用。

　　参考文献：

　　Moon KC, Suh HS, Kim KB, Han SK, Young KW, Lee JW. Potential of Allogeneic Adipose-Derived Stem Cell - Hydrogel Complex for Treating Diabetic Foot Ulcers. Diabetes. 2019 Jan 24. pii: db180699. doi: 10.2337/db18-0699.