浅谈干细胞的临床转化研究
韩忠朝
干细胞是一类具有自我复制和多向分化能力的细胞。作为继药物和手术疗法之后最有应用前景的医药技术，干细胞的临床转化应用将涵盖大多数疑难病症。
根据所处的发育阶段，干细胞分为胚胎干细胞、围产期干细胞和成体干细胞三大类。根据干细胞的分化潜能，干细胞又可分为全能干细胞、亚全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。
胚胎干细胞
胚胎发育时，首先受精卵分裂发育成囊胚，其内层细胞团的细胞即为胚胎干细胞。胚胎干细胞是一种高度未分化细胞，具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。然而，人类胚胎干细胞的应用研究工作引起了世界范围内的争议，主要出于三方面的原因：社会伦理学，安全性和免疫排异。胚胎干细胞注射到体内会形成畸胎瘤，至今尚建立能确保胚胎干细胞能诱导分化后不再成瘤的技术。因此，从临床应用的角度来看，人类胚胎干细胞用于临床路途遥远。
诱导多能干细胞
诱导多能干细胞（iPS细胞）最初是日本人山中申弥于2006年利用病毒载体将四个转录因子的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型。 随后，世界各地不同科学家陆续发现其它方法同样也可以制造这种细胞。iPS细胞在许多生物学特性与胚胎干细胞相似，理论上可变为神经、心脏、肝脏或其他器官的细胞，也可进行移植，修补受损的器官。体内iPS细胞最初制成时，科学界深感震撼，因为这种细胞克服了胚胎细胞的两大缺点，一是伦理争议，无需毁坏人类胚胎；二是因用病患本身的皮肤细胞制成，所以应当不会受到免疫系统的排斥。但最近的研究试验发现，用老鼠皮肤制成的iPS细胞，在属性相同的老鼠体内会受到排斥。一些研究还发现iPS细胞除形成畸胎瘤的频率较高，还在培养当中会产生多种形式的基因突变。这些研究表明目前人们对iPS细胞的本质仍然不甚了解，有待深入阐明。
成体干细胞
成体干细胞是指存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，这种细胞能够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞。成年个体组织中的成体干细胞在正常情况下大多处于休眠状态，在病理状态或在外因诱导下可以表现出不同程度的再生和更新能力，具有维持组织平衡和再生的功能。
与胚胎干细胞比较，成体干细胞主要从骨髓、血液、脂肪等组织中获取，分离相对容易。源于患者自身的成体干细胞在应用时不存在组织相容性的问题，避免了移植排斥反应和使用免疫抑制剂。人们对成体干细胞的生物学特性了解的比较深入，也已经广泛应用于临床。成体干细胞的不足之处在于：成体干细胞在组织中含量低，很难分离纯化，且数量和功能随着年龄的增长而降低；成体干细胞是多能干细胞或单能干细胞，即它分化的方向是有限的； 一些成体干细胞如造血干细胞尚没有技术进行扩增，常常不能满足临床使用的数量要求；一些成体干细胞可以扩增，但急症时没有时间培养自身成体干细胞。
围产期干细胞
围产期干细胞是存在于脐带、胎盘羊膜和绒毛膜、脐血和羊水等与新生儿出生相关的组织中的干细胞。围产期这个术语指的是孩子出生时期。由于胚胎干细胞和成人组织中的干细胞存在来源受限，以及安全性和伦理学等问题，围产期组织便可能成为最重要和最有效的干细胞来源。由于围产期组织在小孩出生后便成为废弃物，收集来自这些组织中的各种干细胞便成为一种简单、无害、合伦理、安全的行为。
大量的研究发现，围产期干细胞是介于胚胎干细胞和成人干细胞之间的干细胞，其增殖和分化能力比胚胎干细胞低但明显高于成人干细胞。已发现的围产期干细胞种类包括：造血干细胞、间充质干细胞、上皮干细胞、内皮祖细胞、亚全能干细胞等。临床上应用最早、最多地围产期干细胞是脐带血造血干细胞移植，至今已有上万多患者接受了脐带血造血干细胞移植治疗，取得显著的疗效。近年来研究发现胎盘也是一个造血组织, 从胎盘组织提取的造血干细胞其数量是脐带血中的10倍, 可以供1-2个成人使用。
自上世纪60年代世界上第一例骨髓移植治疗白血病以来，迄今已有数万例患者接受了干细胞治疗。根据美国国立卫生研究院的临床试验网站显示的数据表明，截至2013年6月15日，在该网站注册登记的干细胞临床试验已有4633项，其中造血干细胞移植4242个项，间充质干细胞移植333项，其中骨髓源间充质干细胞移植166项。脂肪干细胞移植100项，脐带或胎盘间充质干细胞移植66项。近几年来，间充质干细胞已经成为继造血干细胞之后广泛临床应用的干细胞，全球共批准了8个干细胞药物进入市场，将干细胞的个体化治疗上升至批量化生产供群体性使用，开辟了细胞治疗的新纪元。
技术标准
干细胞制剂不同于一般的生物制品，最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的活细胞。干细胞制剂的制备通常需经过供者筛选、组织采集、细胞分离、富集或扩增、检测、制剂化、保存和运输使用等环节，任一环节的不合适或操作失误都会导致细胞活性异常, 严重时导致医疗事故, 危及受者的生命安全。由于干细胞来源广泛，不同实验室从不同组织中提取的干细胞有时很难具有一致性和可比性。为了规范有关干细胞的临床试验，不同研究机构和医院的技术标准和临床研究方案之间应该具有一致性, 可比性和可重复性，因此建立干细胞的制备技术和临床转化应用的技术标准和操作规程十分必要。
研究进展
参加本次干细胞论坛的国内外干细胞研究专家，就干细胞临床转化的技术标准与临床应用操作规程进行了深入了交流，介绍了各自的最新研究成果。内容涉及各种干细胞的分离培养和基本生物学特性、围产期干细胞和脂肪干细胞建库，这些干细胞的临床应用。其中不少成果系国际首创：中国医学科学院血液并医院国际首创的外周血干细胞移植治疗下肢缺血；细胞产品国家工程研究中心在国际上首创脐带间充质细胞库及其构建方法；北京汉市联合生物技术有限公司在国际上首创的胎盘组织造血干细胞和间充质干细胞库；首次发现具有高免疫抑制活性的胎盘间充质干细胞新亚群；首次应用胎盘间充质干细胞移植治疗2型糖尿病；南京鼓楼医院和细胞产品国家工程研究中心合作首创应用脐带间充质干细胞治疗自身免疫性疾病等等。
在论坛中，美国耶鲁大学和威斯康辛大学医学院的两位专家分别就胚胎干细胞的伦理学问题和iPS的心肌分化做了精辟的报告，首都医科大学宣武医院介绍了他们牵头联合国内相关专家，制订了国内第一个自体干细胞治疗下肢血管病的临床规范与标准。细胞产品国家工程研究中心作为理事长单位，与华夏干细胞联盟成员单位就间充质干细胞制备条件的技术标准进行了讨论并达成共识。
专家们系统地探讨了围产期干细胞与胚胎干细胞以及成人骨髓和脂肪组织干细胞生物学特性和功能的异同，发现围产期干细胞不具致瘤性，也无明显促瘤性，具有来源广泛、取材方便、增殖分化能力更强，免疫原性更低等优势。围产期干细胞的提取和应用系变废为宝且不存在伦理问题，特别易于规模化制备和产业化操作以及干细胞新药的开发。围产期干细胞库即可以为孩子保存了将来需要的宝贵的干细胞种子，用于自身的细胞治疗和组织器官修复治疗，同时也可为成人患者提供多种数量充足的异基因干细胞。可以预料，干细胞科学技术的迅速发展和规范研究必将深入揭示其潜在的巨大应用前景。
来源：汉氏联合胎盘干细胞
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